События Driver: San Francisco развиваются примерно через три года после Driv3r. Сюжет переносит игроков в роль детектива Джона Таннера, который выслеживает преступного барона Чарльза Джерико. После серьезной травмы главный герой впадает в кому, где и развиваются события игры. Именно то, что действия развиваются не в реальном мире, а в воссозданном разумом Джона Сан-Франциско, дало разработчикам возможность внести в игровой процесс сверхъестественные способности главного героя.