Игра начинается с того, что Питер Паркер сражается с Эдди Броком, ставшим Анти-Веномом и не контролирующим своё второе "Я". Человек-Паук отвлекает внимание симбиота, пока Мигель О' Хара из 2099 года пробирается к порталу, чтобы спасти Питера. Но во время битвы Брок отнимает у Паука все его сверхсилы, после чего, предположительно, убивает. В 2099 году Мигель узнает о назначении Уокера Слоуна как директора "Алкемакс". Надев костюм, Мигель отправляется туда, чтобы узнать, какие цели у Слоуна. Наконец, Мигель и Питер побеждают Слоуна, Анти-Венома и Доктора Осьминога, с которым объединился Уокер.