На этот раз Сэм Фишер является двойным агентов, и его ключевой задачей является, предотвращение планов террористов, которые хотят уничтожить миллионы людей. Сэму стоит сделать выбор: убить несколько человек, или позволить загубить много людей..
Бескомпромиссный борец с осью мирового терроризма Сэм Фишер не перестаёт удивлять играющую общественность. В каждой последующей игре сериала реализуются всё новые, доселе неизвестные возможности развития сюжета. Вот и в этот раз Сэм предстаёт перед нами в облике двойного агента, работающего как на правительство, так и на мировую преступность. События начинают развиваться в 2008 году в тюрьме, где Сэм отбывает двадцатилетний срок за преступление, совершённое во имя мести за свою невинно погибшую дочь. Во время вспыхнувшего в один из дней пожара Сэм Фишер вместе Джэми Вашингтоном (Jamie Washington), бойцом преступной банды John Brown′s Army, обманным путём покидает пределы тюрьмы, пустившись в бега. После удачного бегства новоявленные партнёры вновь встречаются, и Джэми знакомит Сэма со своими приятелями по криминальному бизнесу Карлом Моссом (Carl Moss) и Энрике Виллабланкой (Enrica Villablanca). А также он удостаивается аудиенции с главарём преступного клана, самим Эмили Дюфрейном (Emile Dufraisne), который и принимает Сэма на работу в мафиозный синдикат. Но не забывайте, у агента за плечами не один десяток лет работы в специальных органах, и пребывание Сэма в банде Дюфрейна не что иное, как способ внедрения в группировку, так как только таким образом можно собрать неопровержимые доказательства виновности всех её членов.