Duke Nukem: Total Meltdown – это игра стрельба, ведущаяся от первого лица (вид из глаз). Действие её разворачивается во время нашествия пришельцев в Лос-Анджелесе, его окрестностях и небе над ним. К всеобщему удивлению, пришельцы оказываются не такими уж высокоинтеллектуальными существами. Во-первых, нападают они почему-то на Лос-Анджелес, а не на Белый дом или Пентагон. Далее, во втором этапе они нападают на Космический Порт, а не на какую-нибудь военную базу. И, наконец, на третьем этапе действие снова возвращается на землю, но уже в какую-то совершенно не примечательную местность.