Игрок может выбрать любую пару из трёх игровых персонажей. Цель остаётся одна: победить синдикат Red Alert терроризирующий галактику. Помимо главного героя Блю Бомбера, теперь есть возможность управлять настоящим мастером меча по имени Зеро, а также совершенно новым персонажем по имени Аксель, который обладает способностью летать по воздуху, а также трансформироваться в побеждённых врагов, используя специальное оружие. Поэтому часть уровня можно закончить, используя выдающиеся способности МегаМэна, а завершить его, используя возможности Эксила или Зеро.
Действие игры начинается сразу же после того, как космическая колония под названием Eurasia врезалась в Землю, и историю эту хорошо знают те, кто успел ознакомиться с игрой Mega Man X5. Но теперь суперроботу X предстоит исследовать утечку кошмарного вируса Nightmare Virus и, конечно же, горевать по поводу смерти своего единственного друга Зеро (Zero), пожертвовавшего ради него своей собственной жизнью.